Лечение волчанки

Цели лечения системной красной волчанки (СКВ)

Основной задачей при лечении СКВ является снижение выраженности симптомов, предотвращение обострений и достижение ремиссии. Для пациента крайне важно сохранить свои физические, психические, социальные и эмоциональные функции на прежнем уровне.

При лечении СКВ стремятся достичь клинико-лабораторной ремиссии, при которой пациент чувствует себя хорошо, анализы крови и мочи в норме, а также предотвратить повреждения внутренних органов, особенно почек и центральной нервной системы (ЦНС).

Поскольку на причину возникновения СКВ повлиять невозможно, в терапии используется подход, направленный на предотвращение развития болезни, а именно блокирование образования иммунных комплексов.

Группы препаратов, используемых в лечении СКВ

Глюкокортикоиды (ГК) — это препараты первой линии при лечении СКВ. Глюкокортикоиды естественным образом вырабатываются надпочечниками и играют важную роль в подавлении воспалительных процессов. В терапии СКВ используются синтетические формы ГК в виде таблеток, кремов для кожи или инъекций. Наиболее эффективными считаются препараты короткого действия, которые оказывают минимальное влияние на минеральный обмен:

• Преднизолон;

• Метилпреднизолон («Урбазон», «Медрол», «Солу-Медрол»).

ГК обычно назначаются в виде таблеток, и только в крайних случаях внутримышечно, увеличивая дозу в 3-4 раза по сравнению с таблетками. Дозировка зависит от активности заболевания:

• Низкая активность: < 10-20 мг/сутки;

• Умеренная: 20-40 мг/сутки в течение 2-4 недель с последующим постепенным снижением до поддерживающих доз;

• Высокая активность: > 1 мг/кг/сутки (но не более 60 мг/сутки), длительность зависит от клинического эффекта.

Если прекратить прием ГК, заболевание может обостриться, и потребуются более высокие дозы гормонов вместе с цитостатиками, что может привести к необратимым изменениям во многих органах. Поэтому даже в период ремиссии врачи рекомендуют постоянный прием низких доз ГК (1-1,5 таблетки преднизолона или метилпреднизолона). Резко прекращать прием ГК или уменьшать дозу нельзя.

Побочные эффекты ГК

• Неравномерное развитие жировой ткани (округлое лицо, напоминающее по форме луну, отложение жира в области живота и спины в виде «горбика»);

• Усиление аппетита и ожирение;

• Эмоциональная неуравновешенность;

• Стрии (растяжения на коже багрового цвета);

• Повышенный рост волос;

• Повышение артериального давления;

• Высокий уровень холестерина и глюкозы;

• Раннее развитие атеросклероза и катаракты;

• Развитие остеопороза, приводящее к переломам костей.

Чтобы снизить риск появления побочных эффектов при терапии ГК, рекомендуется принимать препараты кальция и витамина D, следить за уровнем сахара, холестерина и показателями артериального давления. Важно нормализовать вес и отказаться от курения. Физические упражнения помогут снизить негативное воздействие ГК на сердечно-сосудистую систему.

Также при приеме ГК уменьшается объем надпочечников, поскольку препараты снижают выработку собственных гормонов. Именно поэтому недопустима резкая отмена ГК — это может привести к развитию острых сосудистых кризов. Чтобы надпочечники привыкли вырабатывать свои гормоны, дозу ГК снижают очень медленно в течение недель, а иногда и месяцев.

Цитостатики

Больным СКВ с высокой степенью активности (вовлечением почек или ЦНС, поражением многих органов и систем) назначают цитостатики (иммунносупрессанты). К ним относятся:

• Циклофосфан;

• Азатиоприн;

• Микофенолата мофетил;

• Метотрексат.

Цитостатики подавляют активность системы иммунитета, регулируя производство иммунных клеток. Эти лекарства необходимо принимать длительное время (до нескольких лет) под контролем анализов крови, мочи, печёночных проб и под тщательным врачебным наблюдением из-за риска побочных эффектов (тошнота, рвота, выпадение волос, цистит, увеличение риска рака и инфекций) [7], [11].

НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты)

НПВП назначают при лихорадке и для уменьшения болей в суставах и мышцах. К ним относятся:

• «Найз»;

• «Нимесил»;

• «Аркоксиа» и другие.

Противомалярийные препараты

Используются при невыраженных формах СКВ. Изначально применялись для лечения малярии. К таким препаратам относится гидроксихлорохин — вспомогательный, а иногда и основной метод при доброкачественном течении СКВ. Применяют по 200 мг в сутки, доза может быть увеличена до 400 мг в сутки. Улучшение проявляется через 4-6 месяцев.

Больным СКВ необходимо снижать уровень липидов и сахара, уменьшать риск образования тромбов.

Раз в год необходимо полное офтальмологическое обследование, так как возможно развитие ретинопатии (светобоязни и нарушения цветоощущения).

Экстракорпоральные методы лечения

Плазмаферез используется при тяжёлом течении с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью и поражением центральной нервной системы и лёгких. Это процедура по забору крови, очистке её от иммунных комплексов и возвращению её или какой-либо части обратно в кровоток.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — ритуксимаб и белимумаб

Излишняя выработка аутоантител — это основной момент воспалительного процесса и повреждения органов при СКВ. Аутоантитела производятся специальными клетками — В-лимфоцитами (В-клетками), поэтому если подавить их активность, то возможно решить одну из важных задач терапии СКВ.

Основными анти-В-клеточными препаратами являются ритуксимаб («Абтера») и белимумаб («Бенлиста»), которые уменьшают число В-лимфоцитов и снижают их активность, благодаря чему способствуют ремиссии заболевания. Кроме того, возможно снижение дозы ГК и цитостатиков.

Ритуксимаб назначают при тяжёлом течении заболевания — при поражении почек, устойчивом к другой терапии. Ритуксимаб снижает активность заболевания, препарат воздействует на кожный синдром, поражение ЦНС, артрит. Назначается в виде капельниц, вводится медленно в течение 60 минут.

Белимумаб («Бенлиста») — первый ГИБП, специально созданный для лечения СКВ у пациентов, невосприимчивых к стандартным методам лечения. Противопоказанием к назначению белимумаба является тяжёлое поражение почек и центральной нервной системы. Препарат вводится в стационаре внутривенно с помощью капельницы в течение одного часа.

Ритуксимаб и белимумаб редко вызывают побочные эффекты. В основном это аллергические реакции в виде сыпи на кожных покровах, першения в горле, затруднённого дыхания, отёка лица и губ. В этом случае лекарства отменяют и вводят антигистаминные препараты и ГК [11], [12].

В ноябре 2022 года успешно завершилось первое долгосрочное исследование Анифролумаба — моноклонального антитела, нацеленного на рецептор интерферона I типа. Этот белок повышен у большинства пациентов с волчанкой. Исследование длилось четыре года: препарат хорошо переносился и снижал активность болезни. Благодаря новому лекарству больные волчанкой уменьшили дозы или отказались от стероидов, длительный приём которых приводит к тяжёлым последствиям [17].

Все больные СКВ подлежат диспансерному наблюдению

Это необходимо для того, чтобы:

• Вовремя распознать начинающееся обострение;

• Выявить побочные эффекты и осложнения лекарственной терапии.

Важно объяснить необходимость соблюдения рекомендаций и недопустимости самостоятельного прекращения лечения, так как это опасно для пациента.

Пациентам с СКВ необходимо:

1. Посещать ревматолога не реже двух раз в три месяца.

2. Каждые три месяца сдавать анализы:
       – Общий анализ крови;
       – Анализ мочи;
       – Биохимический анализ крови.

3. Ежегодно:
       – Сдавать анализ на липидный профиль для профилактики атеросклероза;
       – Проходить денситометрию (диагностика плотности и вероятности переломов костной ткани) для предотвращения остеопороза;
       – Делать Rg-графию костей таза, чтобы избежать асептического некроза головки бедренной кости;
       – Проходить офтальмологическое исследование для предотвращения риска ретинопатии при приёме гидроксихлорохина;
       – Определять титры антител к фосфолипидам (при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома);
       – Посещать гинеколога.

При подозрении на системную красную волчанку (СКВ) врач уточняет:

• Как пациент реагирует на солнечный свет;

• Не беспокоили ли ранее боли в суставах;

• Были ли отклонения в анализах мочи и крови;

• Не выпадают ли волосы;

• Случались ли потери сознания;

• Не были ли беременности и выкидыши.

После этого проводят лабораторные исследования. При СКВ снижается уровень гемоглобина и эритроцитов, развивается анемия, лейкопения (уменьшается количество лейкоцитов) или тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов). Это проявляется повышенной утомляемостью, частыми инфекционными заболеваниями и кровотечениями.

Иммунологические исследования. Определение антинуклеарного (антиядерного) фактора (АНФ) — это метод, позволяющий обнаружить аутоантитела, которые взаимодействуют с составными частями ядра клетки. АНФ является одним из маркеров системных заболеваний соединительной ткани, его выявляют у 95% больных СКВ. Если он не обнаружен, то в большинстве случаев это свидетельствует об отсутствии СКВ.

Разновидности антиядерных антител:

• Антитела к двуспиральной ДНК — характерны для СКВ, чем выше их концентрация, тем активнее патологический процесс;

• Антитела к гистонам чаще появляются при лекарственной форме волчанки;

• Антитела к малым ядерным рибонуклеопротеидам выявляются при смешанном заболевании соединительной ткани;

• Антитела к Sm-антигену — высокоспецифичны для СКВ, но встречаются в 10-30% случаев;

• Антитела к Ro/SS-A антигену ассоциируются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, лёгочным фиброзом и синдромом Шегрена;

• Антитела к фосфолипидам — маркер антифосфолипидного синдрома.

При диагностике СКВ важны и другие лабораторные показатели. Обязательно проводятся клинический и биохимический анализы крови, а также общий анализ мочи. Они необходимы для наблюдения за течением болезни с момента установления диагноза. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок (СРБ) сигнализируют о воспалении в организме и помогают выявить инфекционные осложнения.

Для установления диагноза СКВ врачи-ревматологи используют специальные диагностические критерии, разработанные в 2012 году (Systemic Lupus International Collaborating Clinics).

Клинические критерии:

1. Свежие (острые и активные) поражения кожи;

2. Хронические кожные изменения;

3. Язвы в полости рта или носа;

4. Выпадение волос (истончение и повышенная ломкость);

5. Синовиты (воспаления синовиальной оболочки суставов с образованием в суставной сумке жидкости) двух и более суставов и скованность в поражённых суставах в течение 30 минут;

6. Плеврит (воспалительное заболевание листков плевры) и перикардит (воспаление серозной оболочки сердца), подтверждённые на рентгене, ЭКГ и при выслушивании;

7. Протеинурия (белок в моче) ≥ 0,5 г или эритроцитурия (кровь в моче) + цилиндры;

8. Психоневрологические нарушения;

9. Гемолитическая анемия (заболевание, вызванное преждевременным распадом эритроцитов);

10. Лейкопения (снижение числа лейкоцитов) < 4000 или лимфопения (снижение количества лимфоцитов) < 1000;

11. Тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов) < 100 000.

Иммунологические критерии:

1. Антинуклеарный фактор (АНФ) больше нормы;

2. Антитела к двухцепочечной ДНК (А-ДНК) в два раза больше нормы;

3. Присутствие антинуклеарных антител (A-SM);

4. Любые антифосфолипидные антитела;

5. Низкий уровень белков С3, С4, СН50, которые входят в состав иммунных комплексов (систему комплемента) и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. При их снижении человек чаще болеет инфекционными болезнями, а дефицит С4 предрасполагает к развитию системной красной волчанки;

6. Положительный результат теста Кумбса. При системной красной волчанке развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, то есть эритроциты разрушаются и их количество уменьшается.

Критерии диагностики СКВ:

• Высыпания на скулах — плоская или возвышающаяся эритема (покраснение) в области щёк, часто распространяющаяся к носогубному треугольнику;

• Дискоидные высыпания: красные приподнимающиеся бляшечки, покрытые прилипающими чешуйками и фолликулярными пробками; на застаревших очагах могут появляться атрофические рубцы;

• Фотосенсибилизация — покраснение кожи в результате повышенной реакции на солнечный свет, чаще всего выявляют по данным анамнеза;

• Обычно безболезненные язвочки в полости рта или носоглотки;

• Воспаление более двух мелких суставов без эрозий, проявляющееся болью, отёком и выпотом (скоплением жидкости);

• Серозиты — воспаление плевры или перикарда (подтверждённые эхокардиографией или выслушиванием шума трения перикарда);

• Вовлечение почек — протеинурия более 0,5 г/сутки или цилиндрурия (эритроцитарная, гемоглобиновая или смешанная), гематурия;

• Поражение ЦНС — судорожные припадки или психозы, которые появляются без приёма медикаментов или обменных нарушений;

• Изменения в крови — анемия в результате гемолиза, снижение уровня лейкоцитов менее 4 х 109/л (зарегистрированная два и более раз) или тромбоцитопения менее 100 х 109/л, не вызванная приёмом медикаментов;

• Иммунологические изменения — антитела к двухспиральной ДНК в повышенном титре, антитела к ядерному Sm-Аг; обнаружение антифосфолипидных антител, основанное на повышенном уровне сывороточных Ig G или Ig M; тест с положительным результатом на волчаночный антикоагулянт; ложноположительная RW (реакция Вассермана, выявляющая антитела к бледной трепонеме) в течение полугода при отрицательном тесте на сифилис;

• Антинуклеарные антитела — повышенный уровень АНФ без приёма лекарств.

Эти параметры помогают дифференцировать СКВ от других заболеваний соединительной ткани. СКВ считается подтверждённой при наличии четырёх или более признаков.

Большинство больных СКВ страдает синдромом хронической усталости. Для этого синдрома характерна постоянная боль вышe и нижe пояса в 11 и более зонах, болезненных при надавливании. Примерно 30% больных СКВ также имеют фибромиалгию (расстройство с распространённой мышечно-скелетной болью, наличием на теле болезненных участков) и страдают депрессией и нарушением сна.

Заболевания, с которыми проводят дифференциальную диагностику:

• Лекарственная волчанка, вызванная приёмом гидралазина, новокаинамида, изониазида;

• Ревматоидный артрит (РА) — несколько суставов поражены симметрично, что напоминает СКВ, но с наличием эрозий; больные с РА могут иметь положительный ревматоидный фактор (наличие определённых аутоантител);

• Гранулeматоз Вeгeнeра — поражаются почки, околоносовые пазухи, в лёгких скапливаются клеточные элементы с примесью крови и лимфы, выявляются антинeйтрофильные цитоплазматические антитела;

• Узeлковый полиартeриит — воспаление сосудов срeднeго калибра, поражeниe почeк и расстройства чувствительности;

• Сывороточная болeзнь — сыпь, лихорадка, снижение уровня составных частей комплeмeнта, вызванные приёмом лекарств;

• ВИЧ-инфекция/СПИД — гиперпродукция антител к фосфолипидам, тромбоцитопения, положительная проба Кумбса; при СКВ возможен ложноположительный результат иммуноферментного анализа на ВИЧ, необходимо подтверждение реакции иммуноблоттинга;

• Злокачественные новообразования — положительный АНФ (антинуклеарный фактор), анемия, повышенный уровень СОЭ, полиартрит, плеврит, лихорадка;

• Вирусный артрит — симметричный полиартрит, клинические проявления которого исчезают самостоятельно.